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Maturação e integração de circuitos de organoides corticais humanos transplantados

Apr 27, 2023Apr 27, 2023

Nature volume 610, páginas 319–326 (2022) Citar este artigo

123k acessos

43 Citações

2959 Altmetric

Detalhes das métricas

Os organoides neurais auto-organizados representam uma plataforma in vitro promissora para modelar o desenvolvimento humano e a doença1,2,3,4,5. No entanto, os organoides carecem da conectividade existente in vivo, o que limita a maturação e impossibilita a integração com outros circuitos que controlam o comportamento. Aqui, mostramos que os organoides corticais derivados de células-tronco humanas transplantados para o córtex somatossensorial de ratos atímicos recém-nascidos desenvolvem tipos de células maduras que se integram aos circuitos sensoriais e relacionados à motivação. A ressonância magnética revela o crescimento de organoides pós-transplante em várias linhagens de células-tronco e animais, enquanto o perfil de núcleo único mostra a progressão da corticogênese e o surgimento de programas de transcrição dependentes de atividade. De fato, os neurônios corticais transplantados exibem propriedades de membrana morfológicas, sinápticas e intrínsecas mais complexas do que suas contrapartes in vitro, o que permite a descoberta de defeitos em neurônios derivados de indivíduos com síndrome de Timothy. Rastreamentos anatômicos e funcionais mostram que os organoides transplantados recebem entradas talamocorticais e corticocorticais, e registros in vivo da atividade neural demonstram que essas entradas podem produzir respostas sensoriais em células humanas. Finalmente, os organoides corticais estendem os axônios por todo o cérebro do rato e sua ativação optogenética pode conduzir ao comportamento de busca de recompensa. Assim, os neurônios corticais humanos transplantados amadurecem e envolvem circuitos hospedeiros que controlam o comportamento. Prevemos que essa abordagem será útil para detectar fenótipos em nível de circuito em células derivadas de pacientes que não podem ser descobertas de outra forma.

O desenvolvimento do cérebro humano é um notável processo de auto-organização no qual as células proliferam, se diferenciam, migram e se conectam para formar circuitos neurais funcionais que são subsequentemente refinados pela experiência sensorial1. Um desafio crítico para a compreensão do desenvolvimento do cérebro humano, particularmente no contexto da doença, é a falta de acesso ao tecido cerebral. Ao aplicar sinais instrutivos a células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPS) cultivadas em culturas tridimensionais (3D), organoides auto-organizados que se assemelham a regiões específicas do sistema nervoso, incluindo organoides corticais humanos (hCO; também conhecidos como esferoides corticais humanos) podem ser gerado2,3,4,5,6. No entanto, existem várias limitações que restringem suas aplicações mais amplas na compreensão do desenvolvimento e função do circuito neural. Especificamente, não está claro se a maturação do hCO é limitada pela falta de certos microambientes e entradas sensoriais que existem in vivo. Além disso, como os hCO não estão integrados em circuitos que podem gerar saídas comportamentais, sua utilidade na modelagem de doenças neuropsiquiátricas geneticamente complexas e comportamentais definidas é atualmente limitada.

O transplante de hCO em cérebros vivos intactos tem o potencial de superar essas limitações. Estudos anteriores demonstraram que neurônios humanos transplantados para o córtex de roedores sobrevivem, projetam e fazem conexões com células de roedores7,8,9,10,11,12. No entanto, esses experimentos têm sido tipicamente realizados em animais adultos, o que provavelmente limita a integração sináptica e axonal. Aqui, introduzimos um paradigma de transplante no qual transplantamos 3D hCO derivado de células hiPS no córtex somatossensorial primário (S1) de ratos imunodeficientes em um estágio inicial de desenvolvimento plástico13. Neurônios de hCO transplantado (t-hCO) sofrem maturação substancial, recebem entradas talamocorticais e corticocorticais que são capazes de evocar respostas sensoriais e estender projeções axonais no cérebro de ratos que podem conduzir comportamentos de busca de recompensa. A maturação avançada em t-hCO revela defeitos em neurônios derivados de pacientes com síndrome de Timothy (ST), uma doença genética grave causada por uma mutação no canal de cálcio sensível à voltagem tipo L CaV1.2 (codificado por CACNA1C)14.

 0.05). We identified t-hCO in 81% of engrafted animals at approximately 2 months post-transplantation (n = 72 animals; hCO from 10 hiPS cell lines; hiPS cell lines are listed in Supplementary Table 1). Of these, 87% were located in the cerebral cortex (Fig. 1c). By performing consecutive MRI scans at multiple time points in the same transplanted rats, we found that t-hCO increased ninefold in volume over 3 months (Fig. 1d and Extended Data Fig. 1f). The survival rate of transplanted animals was high 12 months after transplantation (74%) (Extended Data Fig. 1g and Supplementary Table 2), and no discernible locomotor or memory deficits, gliosis or electroencephalogram (EEG) abnormalities were detected (Extended Data Figs. 1h–m and 3e)./p> 2, expressed in at least 10% of nuclei) in t-hCO glutamatergic neurons compared with hCO glutamatergic neurons. The dashed line denotes a q value of 0.05. i, UMAP visualization of GluN cell types of t-hCO using label transfer from the adult human motor cortex22 snRNA-seq reference dataset. CT, corticothalamic cell; ET, extratelencephalic cell; IT, intratelencephalic cell; NP, near-projecting./p> 2, expressed in at least 10% of nuclei) in t-hCO glutamatergic neurons compared with hCO glutamatergic neurons with gene sets of both early-response (ERG) and late-response (LRG) activity-dependent genes identified from an in vivo mouse study16 and human-specific LRGs from in vitro neurons17. The dashed line denotes Bonferroni-corrected P value of 0.05. h, GluN gene expression (pseudobulk and scaled for each gene) across snRNA-seq replicates of LRG genes significantly upregulated in t-hCO glutamatergic neurons. i, Immunostaining showing SCG2 expression in t-hCO (top) and hCO (bottom) neurons. White arrowheads indicate SCG2+ cells. Scale bar, 25 µm. Data are presented as mean ± s.e.m./p>