Um mecanismo epigenético para mais de

May 20, 2023

Molecular Psychiatry volume 27, páginas 4893–4904 (2022)Cite este artigo

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O medo excessivo é uma característica dos transtornos de ansiedade, uma das principais causas da carga de doenças em todo o mundo. Evidências substanciais apóiam um papel dos circuitos do córtex-amígdala pré-frontal na regulação do medo e da ansiedade, mas os mecanismos moleculares que regulam sua atividade permanecem pouco compreendidos. Aqui, mostramos que a regulação negativa da histona metiltransferase PRDM2 no córtex pré-frontal dorsomedial aumenta a expressão do medo modulando a consolidação da memória do medo. Além disso, mostramos que Prdm2 knock-down (KD) em neurônios que se projetam do córtex pré-frontal dorsomedial para a amígdala basolateral (dmPFC-BLA) promove aumento da expressão de medo. Prdm2 KD no circuito dmPFC-BLA também resultou em aumento da expressão de genes envolvidos na sinaptogênese, sugerindo que Prdm2 KD modula a consolidação do medo condicionado modificando a força sináptica em alvos de projeção dmPFC-BLA. Consistente com uma eficácia sináptica aumentada, descobrimos que dmPFC Prdm2 KD aumentou a probabilidade de liberação glutamatérgica no BLA e aumentou a atividade dos neurônios BLA em resposta a sinais associados ao medo. Juntos, nossos achados fornecem um novo mecanismo molecular para respostas de medo excessivo, em que o PRDM2 modula o circuito dmPFC -BLA por meio de alterações transcriptômicas específicas.

O medo normal provoca respostas adaptativas destinadas a escapar de eventos que ameaçam a vida [1, 2]. Em contraste, respostas excessivas de medo tornam-se desadaptativas e são características de distúrbios relacionados ao medo, como transtorno de estresse pós-traumático e vários transtornos de ansiedade [3]. A patologia dos processos de memória envolvidos no medo aprendido pode levar a respostas comportamentais amplificadas que não se extinguem apesar da ausência de uma ameaça relevante [4]. Identificar os circuitos neurais e os mecanismos moleculares subjacentes à memória excessiva do medo pode identificar caminhos moleculares que podem ser alvo de tratamentos mecanicistas.

A pesquisa usando o condicionamento do medo identificou estruturas cerebrais envolvidas no processamento da memória do medo [5, 6]. Entre estes, o complexo da amígdala, incluindo a amígdala central (CeA) e a amígdala basolateral (BLA), é crítico para o condicionamento do medo pavloviano [7]. O CeA está envolvido na expressão de respostas de medo condicionadas, enquanto o BLA atua como um local primário onde as associações entre estímulos condicionados e incondicionados são formadas e armazenadas [8]. A amígdala está amplamente interconectada com o córtex pré-frontal (PFC), uma região do cérebro importante para a regulação emocional [9]. O CPF, incluindo o córtex pré-frontal dorsomedial (dmPFC; córtex pré-límbico e cingulado) e o córtex pré-frontal ventromedial (infralímbico), também participa do processamento da memória do medo [10, 11]. Em particular, a ativação de projeções do dmPFC para o BLA foi associada à regulação de cima para baixo da expressão do medo [12,13,14,15]. No entanto, os mecanismos moleculares que regulam a modulação da via dmPFC -BLA do processamento da memória do medo ainda não foram totalmente compreendidos.

Evidências crescentes apontam para um papel dos mecanismos epigenéticos na regulação dos processos de memória do medo [16, 17]. Experiências passadas, incluindo eventos estressantes, podem levar a um "processo de reprogramação" por meio de alterações na expressão gênica. Acredita-se que a regulação epigenética seja um mecanismo chave que altera a transcrição e a tradução [18] de maneira dependente da experiência [19,20,21]. Desregulações amplas da expressão gênica mediadas por processos epigenéticos podem, portanto, vincular a exposição ao estresse traumático ao desenvolvimento de distúrbios relacionados ao estresse.

Anteriormente, descobrimos que a regulação negativa do domínio 2 contendo histona metiltransferase PR (PRDM2), por uma história de dependência de álcool, estava associada a respostas aumentadas ao estresse. O PRDM2 promove o silenciamento do gene através da adição de um grupo metil na histona H3 lisina 9 [22]. PRDM2 é fortemente enriquecido no cérebro e é expresso seletivamente em neurônios do dmPFC, o que sugere um papel desta enzima epigenética na função neuronal [23]. Consequentemente, descobrimos que o knock-down (KD) de Prdm2 no dmPFC potencializou a recaída induzida por estresse para a busca por álcool [23]. Uma literatura crescente indica uma ligação entre o uso excessivo de álcool e distúrbios relacionados ao medo, tanto no nível comportamental quanto no neural [24,25,26,27,28]. Aqui, portanto, levantamos a hipótese de que a deficiência de Prdm2 no dmPFC pode contribuir para o desenvolvimento do medo patológico, promovendo alterações na expressão gênica em circuitos cerebrais relacionados ao medo.