Terapia CAR T, uma nova terapia promissora para a esclerose múltipla?

May 17, 2023

Imagem conceitual de um neurônio de esclerose múltipla.

Aqui descrevemos o uso da terapia CAR T para tratar a esclerose múltipla em camundongos. As partes anteriores discutem os fundamentos do CAR T e suas aplicações para cânceres de células B, mieloma múltiplo, lúpus, artrite reumatóide e coração, bem como o uso de interruptores de anticorpos para controlar a ativação de células CAR T e novas pesquisas sobre a combinação de terapia CRISPR/CAR T .

Um estudo de ratos pelos pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington sugere que a terapia CAR T oferece uma nova oportunidade para tratar e possivelmente curar a esclerose múltipla.

Cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos têm essa doença autoimune. Os sintomas que surgem - dormência, visão dupla e tremor, entre outros - afetam o cérebro e os nervos e podem potencialmente incapacitar. As opções de tratamento disponíveis apenas corrigem o problema e não o curam. A terapia CAR T pode ajudar a juntar algumas pistas que faltam. Embora a terapêutica seja mais conhecida por seus usos contra o câncer, ela se mostrou promissora no tratamento de outras doenças autoimunes, incluindo lúpus e artrite reumatóide. Aqui, os pesquisadores estendem esse potencial para a esclerose múltipla em seu modelo animal da doença – um passo esperançoso para o sucesso final em humanos.

O que é Esclerose Múltipla?

A esclerose múltipla (EM) ocorre quando o sistema imunológico erroneamente percebe as próprias células do corpo como uma ameaça. Os glóbulos brancos, chamados de células T auxiliares ou células CD4+, são desonestos e atingem a cobertura externa dos nervos. Essa cobertura, semelhante ao isolamento dos fios, protege a fibra nervosa interna (ver Figura 1). Quando danificados, os nervos não podem enviar sinais elétricos adequadamente para outras partes do corpo e, portanto, impedem a comunicação entre o cérebro, a medula espinhal e outras partes do corpo.

A degradação da bainha do nervo, também conhecida como desmielinização, manifesta sinais de forma variável de pessoa para pessoa. Danos nos nervos relacionados à esclerose múltipla geralmente causam dormência e formigamento, fadiga ou visão prejudicada, entre outros sintomas. Embora as opções de tratamento, como esteróides ou fisioterapia, possam aliviar os surtos e recaídas da EM, ainda não há cura.

FIGURA 1: Na esclerose múltipla, o sistema imunológico tem como alvo a bainha externa que cobre o nervo e... [+] expõe a fibra nervosa. Isso pode causar uma série de sintomas, incluindo dormência, formigamento e dor.

Células T CAR visam a autoimunidade

Um estudo recente publicado na Science Immunology aponta para uma possível cura para a esclerose múltipla usando a terapia CAR T. A terapia depende de células T receptoras de antígenos quiméricos para detectar e destruir células malignas dentro do corpo do paciente.

Para criar células CAR T, os cientistas anexam novos receptores às células T assassinas extraídas de um paciente - geralmente isso mescla o poder de detecção de um anticorpo no maquinário das células T assassinas. A célula CAR T, uma vez reinfundida no corpo, possui uma capacidade aumentada de reconhecer e destruir células com um marcador biológico específico, também conhecido como antígeno.

Este projeto CAR T provou ser eficaz contra o câncer, mas não pode ser aplicado à autoimunidade sem primeiro alterar o receptor de antígeno quimérico. Em vez de direcionar antígenos na superfície das células cancerígenas, a célula CAR T agora deve atingir as células T auxiliares auto-reativas que perpetuam a doença autoimune.

Design de Células CAR T para Esclerose Múltipla

Para este estudo, os pesquisadores criaram um receptor de antígeno quimérico que pode se ligar a receptores de células T auxiliares relacionados à EM em camundongos. As moléculas de sinalização permaneceram as mesmas de sempre. No entanto, um complexo proteico substituiu a região de detecção de antígenos derivados de anticorpos frequentemente vista.

A Figura 2 ilustra esse projeto. Ele utiliza uma molécula de classe II de histocompatibilidade principal (MHC II), uma estrutura não encontrada nas células T assassinas, juntamente com um peptídeo ligado por um ligante flexível. A equipe descobriu que poderia mudar facilmente a apresentação - e, portanto, o direcionamento - desse complexo de proteínas, apontando para a natureza adaptável do design. Eles programaram as células CAR T para atingir inicialmente o MOG, uma proteína encontrada na superfície da mielina à qual as células T auxiliares patogênicas reagem em modelos de camundongos com esclerose múltipla.