A consolidação noradrenérgica da memória de reconhecimento social é mediada por β

May 27, 2023

Communications Biology volume 5, Número do artigo: 1097 (2022) Citar este artigo

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A memória de reconhecimento social (SRM) é fundamental para manter as relações sociais e aumentar a taxa de sobrevivência. O córtex pré-frontal medial (mPFC) é uma importante área cerebral associada ao armazenamento de SRM. A liberação de norepinefrina (NE) regula a excitabilidade intrínseca neuronal do mPFC e a transmissão sináptica excitatória, no entanto, os papéis da sinalização NE no circuito da via do locus coeruleus (LC) para o mPFC durante o armazenamento do SRM são desconhecidos. Aqui descobrimos que as projeções LC-mPFC NE regulam bidirecionalmente a consolidação SRM. A infusão de propranolol e os receptores β-adrenérgicos (β-ARs) ou nocaute β-arrestina2 no mPFC interromperam a consolidação do SRM. Quando o carvedilol, um β-bloqueador que pode ativar levemente a sinalização de β-arrestina, foi injetado, os camundongos não mostraram supressão significativa da consolidação de SRM. A consolidação prejudicada do SRM causada pelo nocaute de β1-AR ou β-arrestina2 no mPFC não foi resgatada pela ativação das projeções LC-mPFC NE; no entanto, o SRM prejudicado pela inibição das projeções LC-mPFC NE ou nocaute β1-AR no mPFC foi restaurado pela ativação da via de sinalização β-arrestina no mPFC. Além disso, a ativação da sinalização de β-arrestina melhorou a consolidação de SRM em camundongos idosos. Nosso estudo sugere que as projeções de LC-mPFC NE regulam a consolidação de SRM por meio da sinalização de β-AR com viés de β-arrestina.

A memória de reconhecimento social (SRM) é fundamental para o estabelecimento e manutenção das relações sociais1, essenciais para a adaptação ambiental, reprodução e sobrevivência2,3. Em roedores, o SRM é avaliado pela capacidade de distinguir e preferir novos coespecíficos em detrimento de coespecíficos familiares que foram encontrados anteriormente. Assim como em outras formas de aprendizagem, a informação social é adquirida e consolidada quando traços lábeis são estabilizados na memória de longo prazo4. Os mecanismos subjacentes à consolidação do SRM não são claros.

O córtex pré-frontal medial (mPFC) é crítico para uma ampla gama de comportamentos sociais1,5. O mPFC está incluído em vários neurocircuitos que são cruciais para a memória social, incluindo o hipocampo ventral–mPFC, amígdala–mPFC e circuitos olfativos–mPFC6,7,8. Infusões de antagonistas dos receptores NMDA ou AMPA/cainato no mPFC impedem a consolidação de SRM9. Esta evidência sugere que a transmissão sináptica glutamatérgica no mPFC regula a habilidade social e a memória de reconhecimento social. A excitabilidade neuronal no mPFC também é crítica para a memória social. Os neurônios excitatórios no mPFC formam conjuntos distintos que são sintonizados para a exploração social e transmitem informações sobre alvos sociais10. A ativação de neurônios excitatórios no mPFC diminui a exploração social11. A ativação quimiogenética de neurônios excitatórios mPFC em camundongos deficientes em Shank3 restaura o reconhecimento social reduzido12. A síntese de proteínas no mPFC é necessária para a consolidação do SRM, mas não para o reconhecimento social13. A norepinefrina (NE) é um neuromodulador comum que desempenha um papel fundamental na atenção, percepção e cognição14. Os neurônios noradrenalina no locus coeruleus (LC), a principal fonte de NE no sistema nervoso central, projetam-se amplamente para o prosencéfalo, incluindo o mPFC através de arborização axonal altamente ramificada15,16. Registros de patch-clamp mostraram que a liberação de NE aumenta a excitabilidade intrínseca neuronal do mPFC17, que é bloqueada pelo antagonista do receptor β-adrenérgico (β-AR)18. A ativação de β-AR também facilita as respostas pós-sinápticas de sinapses excitatórias em neurônios piramidais no mPFC19. No entanto, se o sistema LC-mPFC NE está envolvido no SRM e como a sinalização NE no mPFC pode contribuir para a consolidação do SRM permanecem desconhecidos.

Os β-ARs são prototípicos receptores acoplados à proteína de ligação ao nucleotídeo guanina heterotrimérica (proteína G) (GPCRs) que respondem a NE. A ligação do ligante induz alterações conformacionais do GPCR que recrutam proteínas G heterotriméricas, levando à ativação da adenilato ciclase. Além disso, a fosforilação dependente de ligante de GPCR promove o recrutamento de β-arrestina, que induz a dessensibilização do receptor20. Além disso, a β-arrestina pode atuar como uma proteína scaffold, iniciando vias de sinalização independentes das proteínas G21. Nossos estudos anteriores mostraram que a sinalização com viés de β-AR/β-arrestina no córtex entorrinal medeia a reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos22. No entanto, as contribuições da proteína G e da sinalização de β-AR com viés de β-arrestina na memória social permanecem amplamente desconhecidas.